Формула

1. Способ лечения инфекционного заболевания у субъекта, нуждающегося в этом, предусматривающий введение субъекту моноклонального анти-PD-1-антитела или его антигенсвязывающей части, содержащих:

30 (a) CDR1 тяжелой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 15; CDR2 тяжелой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 22; CDR3 тяжелой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 29; CDR1 легкой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность,

35 приведенную в SEQ ID NO: 36; CDR2 легкой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 43; и CDR3 легкой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 50;

(b) CDR1 тяжелой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 16; CDR2 тяжелой цепи, содержащую аминокислоты,

40 имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 23; CDR3 тяжелой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 30; CDR1 легкой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 37; CDR2 легкой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 44; и CDR3 легкой цепи, содержащую

45 аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 51;

(c) CDR1 тяжелой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 17; CDR2 тяжелой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 24; CDR3 тяжелой цепи,

содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 31; CDR1 легкой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 38; CDR2 легкой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 45; и CDR3 легкой цепи, содержащую

5 аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 52;

(d) CDR1 тяжелой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 18; CDR2 тяжелой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 25; CDR3 тяжелой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO:

10 32; CDR1 легкой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 39; CDR2 легкой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 46; и CDR3 легкой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 53;

(e) CDR1 тяжелой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность,

15 приведенную в SEQ ID NO: 19; CDR2 тяжелой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 26; CDR3 тяжелой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 33; CDR1 легкой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 40; CDR2 легкой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие

20 последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 47; и CDR3, легкой цепи содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 54;

(f) CDR1 тяжелой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 20; CDR2 тяжелой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 27; CDR3 тяжелой цепи,

25 содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 34; CDR1 легкой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 41; CDR2 легкой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 48; и CDR3 легкой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 55; или

30 (g) CDR1 тяжелой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 21; CDR2 тяжелой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 28; CDR3 тяжелой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 35; CDR1 легкой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность,

35 приведенную в SEQ ID NO: 42; CDR2 легкой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 49; и CDR3 легкой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 56.

2. Способ модификации иммунной реакции на инфекционный агент у субъекта, нуждающегося в этом, предусматривающий введение субъекту моноклонального анти-

40 PD-1-антитела или его антигенсвязывающей части, содержащих:

(a) CDR1 тяжелой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 15; CDR2 тяжелой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 22; CDR3 тяжелой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO:

45 29; CDR1 легкой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 36; CDR2 легкой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 43; и CDR3 легкой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 50;

(b) CDR1 тяжелой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 16; CDR2 тяжелой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 23; CDR3 тяжелой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO:

5 30; CDR1 легкой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 37; CDR2 легкой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 44; и CDR3 легкой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 51;

10 приведенную в SEQ ID NO: 17; CDR2 тяжелой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 24; CDR3 тяжелой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 31; CDR1 легкой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 38; CDR2 легкой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие

15 последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 45; и CDR3 легкой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 52;

20 содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 32; CDR1 легкой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 39; CDR2 легкой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 46; и CDR3 легкой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 53;

25 (e) CDR1 тяжелой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 19; CDR2 тяжелой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 26; CDR3 тяжелой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 33; CDR1 легкой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность,

30 приведенную в SEQ ID NO: 40; CDR2 легкой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 47; и CDR3, легкой цепи содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 54;

(f) CDR1 тяжелой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 20; CDR2 тяжелой цепи, содержащую аминокислоты,

35 имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 27; CDR3 тяжелой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 34; CDR1 легкой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 41; CDR2 легкой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 48; и CDR3 легкой цепи, содержащую

40 аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 55; или

(g) CDR1 тяжелой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 21; CDR2 тяжелой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 28; CDR3 тяжелой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO:

45 35; CDR1 легкой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 42; CDR2 легкой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 49; и CDR3 легкой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 56.

3. Способ активации Т-клеточных реакций на инфекционный агент у субъекта, нуждающегося в этом, предусматривающий введение субъекту моноклонального анти- PD-1-антитела или его антигенсвязывающей части, содержащих:

(a) CDR1 тяжелой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность,

5 приведенную в SEQ ID NO: 15; CDR2 тяжелой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 22; CDR3 тяжелой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 29; CDR1 легкой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 36; CDR2 легкой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие

10 последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 43; и CDR3 легкой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 50;

15 содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 30; CDR1 легкой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 37; CDR2 легкой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 44; и CDR3 легкой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 51;

20 (c) CDR1 тяжелой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 17; CDR2 тяжелой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 24; CDR3 тяжелой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 31; CDR1 легкой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность,

25 приведенную в SEQ ID NO: 38; CDR2 легкой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 45; и CDR3 легкой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 52;

(d) CDR1 тяжелой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 18; CDR2 тяжелой цепи, содержащую аминокислоты,

30 имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 25; CDR3 тяжелой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 32; CDR1 легкой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 39; CDR2 легкой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 46; и CDR3 легкой цепи, содержащую

35 аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 53;

(e) CDR1 тяжелой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 19; CDR2 тяжелой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 26; CDR3 тяжелой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO:

40 33; CDR1 легкой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 40; CDR2 легкой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 47; и CDR3, легкой цепи содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 54;

(f) CDR1 тяжелой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность,

45 приведенную в SEQ ID NO: 20; CDR2 тяжелой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 27; CDR3 тяжелой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 34; CDR1 легкой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность,

приведенную в SEQ ID NO: 41; CDR2 легкой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 48; и CDR3 легкой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 55; или

(g) CDR1 тяжелой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность,

5 приведенную в SEQ ID NO: 21; CDR2 тяжелой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 28; CDR3 тяжелой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 35; CDR1 легкой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 42; CDR2 легкой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие

10 последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 49; и CDR3 легкой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 56.

4. Способ по любому из пп. 1-3, где моноклональное анти-PD-1-антитело или его антигенсвязывающая часть проявляет по меньшей мере одно из следующих свойств:

(i) связывается с PD-1 человека с KD 1×10-7 М или менее, где KD измеряют с помощью

анализа резонанса поверхностных плазмонов (Biacore);

(ii) связывается с PD-1 человека со скоростью ассоциации (kon) приблизительно 0,76×105 1/Мс или более, где скорость ассоциации (kon) измеряют с помощью анализа резонанса поверхностных плазмонов (Biacore); и

20 (iii) связывается с PD-1 человека со скоростью диссоциации (koff) приблизительно

4,5×10-4 1/с или менее, где скорость диссоциации (koff) измеряют с помощью анализа резонанса поверхностных плазмонов (Biacore).

5. Способ по любому из пп. 1-4, где моноклональное анти-PD-1-антитело или его

25 антигенсвязывающая часть содержит CDR1 тяжелой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 18; CDR2 тяжелой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 25; CDR3 тяжелой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 32; CDR1 легкой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие

30 последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 39; CDR2 легкой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 46; и CDR3 легкой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 53.

6. Способ по любому из пп. 1-5, где моноклональное анти-PD-1-антитело или его

35 антигенсвязывающая часть содержит:

(a) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 1; и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 8;

40 (b) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 2; и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 9;

45 последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 3; и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 10;

(d) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие

последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 4; и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 11;

(e) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие

5 последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 5; и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 12;

(f) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 6; и вариабельную область легкой

10 цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 13; или

(g) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 7; и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ

15 ID NO: 14.

7. Способ по любому из пп. 1-6, где моноклональное анти-PD-1-антитело или его антигенсвязывающая часть содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 4, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислоты, имеющие

20 последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 11.

8. Способ по любому из пп. 1-7, где анти-PD-1-антитело или его антигенсвязывающая часть являются гуманизированным или человеческим моноклональным антителом или его антигенсвязывающей частью.

9. Способ по любому из пп. 1-8, где анти-PD-1-антитело или его антигенсвязывающая

25 часть дополнительно содержит константную область тяжелой цепи, которая относится к IgG4 человека.

10. Способ по п. 9, где константная область человека содержит мутацию, которая увеличивает стабильность антитела или его антигенсвязывающей части.

11. Способ по любому из пп. 1-10, где анти-PD-1-антитело или его

30 антигенсвязывающая часть содержит константную область легкой цепи, которая является константной областью каппа или лямбда человека.

12. Способ по любому из пп. 1-11, где антигенсвязывающая часть представляет собой Fab, Fab', F(ab')2, Fv или одноцепочечный Fv фрагмент.

13. Способ по любому из пп. 1-12, где инфекционное заболевание включает инфекцию

35 патогеном, выбранным из группы, состоящей из патогенного вируса, патогенной бактерии, патогенного гриба, патогенного паразита и любой их комбинации.

14. Способ по п. 13, где патогенный вирус выбран из группы, состоящей из вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), гепатита А, гепатита В, гепатита С, герпесвируса, аденовируса, вируса гриппа, флавивирусов, эховируса, риновируса, вируса Коксаки,

40 коронавируса, респираторно-синцитиального вируса, вируса эпидемического паротита, ротавируса, вируса кори, вируса коревой краснухи, парвовируса, вируса коровьей оспы, Т-лимфотропного вируса человека (HTLV), вируса Денге, папилломавируса, вируса контагиозного моллюска, полиовируса, вируса бешенства, JC-вируса, вируса арбовирусного энцефалита и любой их комбинации.

45 15. Способ по п. 13, где патогенная бактерия выбрана из группы, состоящей из хламидий, бактерий рода Rickettsia, микобактерий, стафилококков, стрептококков, пневмококков, менингококков и гонококков, Klebsiella, Proteus, Serratia, Pseudomonas, Legionella, дифтерийных бактерий, Salmonella, бацилл, возбудителя холеры, возбудителя

столбняка, возбудителя ботулизма, возбудителя сибирской язвы, возбудителя чумы, возбудителя лептоспироза, бактерий, вызывающих болезнь Лайма, и любой их комбинации.

16. Способ по п. 13, где патогенный гриб выбран из группы, состоящей из рода

5 Candida, Cryptococcus neoformans, рода Aspergillus, рода Mucorales, Sporothrix schenkii, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и любой их комбинации.

17. Способ по п. 13, где патогенный паразит выбран из группы, состоящей из Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Naegleriafowleri, Acanthamoeba sp., Giardia lambia,

10 Cryptosporidium sp., Pneumocystis carinii, Plasmodium vivax, Babesia microti, Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi, Leishmania donovani, Toxoplasma gondi и Nippostrongylus brasiliensis.

18. Способ по любому из пп. 1-17, где вариабельная область тяжелой цепи моноклонального анти-PD-1-антитела или его антигенсвязывающей части содержит

15 VH-FR1, VH-CDR1, VH-FR2, VH-CDR2, VH-FR3, VH-CDR3 и VH-FR4 и вариабельная область легкой цепи содержит VL-FR1, VL-CDR1, VL-FR2, VL-CDR2, VL-FR3, VL-CDR3 и VL-FR4 и где VL-FR1, VL-FR2 и VL-FR3 содержат аминокислотные последовательности, полученные из последовательности VK L6 зародышевой линии человека, и VL-FR4

20 содержит аминокислотную последовательность, полученную из последовательности VK JK1 или VK JK4 зародышевой линии человека.

19. Способ по любому из пп. 1-18, дополнительно предусматривающий введение субъекту вакцины.

< Previous | Contents | Next >